A inspiração para criação do grupo partiu de um jogo de adolescentes entre os irmãos Roberto e Ricardo Musso que decidiram criar uma cidade imaginária chamada “Tajo”, com diversos personagens que depois se converteriam nos protagonistas de suas canções. Pouco tempo depois Santiago Tavella se juntou a eles neste jogo. Desde essa época, início dos anos 80 os três compartilhavam o gosto pelas piadas, jogos de palavras e personagens incomuns - recorrentes deste universo que fora criado.
Naquela época a banda composta pelos três tocava em ambientes universitários covers dos Beatles e música instrumentais, já que eles acreditam que as letras que escreviam eram algo que ninguém poderia se interessar. Inspirados por um show que foram ver do Leo Masliah, decidiram começar a tocar suas canções com letras incorporadas cheias de humor ácido. Em 1980, El Cuarteto de Nos fez seu primeiro show, um concerto totalmente instrumental no teatro "El Tinglado".Eles também tocaram nos teatros "La Máscara", "El Circular" e "Teatro La Alianza Francesa" enquanto seu próprio estilo musical estava sendo desenvolvido.
Ainda em 1984, o baterista Álvaro Pintos se junta ao grupo como integrante fixo, já que até o momento era Leonardo Baroncini que acompanhava a banda como convidado. Em 1985, El Cuarteto de Nos se apresenta na feira Villa Biarritz, os integrantes chamam a atenção da plateia e da mídia ao subirem no palco vestidos como papel-alumínio nas pernas e bolas amarradas na cabeça. Desde essa época a originalidade de seus diversos shows deram frutos e assim surge uma ampla comunidade de seguidores de todas as idades